首页 > 泰瑞沙说明

泰瑞沙的药理作用和毒理研究

泰瑞沙(甲磺酸奥希替尼片, AZD9291)是阿斯利康公司研发的第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂,目前是全球唯一一个,也是中国首个获批的用于第一/二代EGFR靶向药物获得性耐药的 T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物。


泰瑞沙(AZD9291)是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂,与EGFR某些突变体(T790M、L858R和外显子19缺失)不可逆性结合的浓度较野生型低约9倍。在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中,奥希替尼对携带EGFR突变(T790M/L858R、L858R、T790M/外显子19缺失和外显子19缺失)的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用,对野生型EGFR基因扩增的抗肿瘤活性较弱。


口服泰瑞沙后,在血浆中发现两种具有药理学活性的代谢产物(AZ7550和AZ5104,约占原形化合物的10%),其抑制作用特征与泰瑞沙相似。AZ7550的效力与泰瑞沙相似,而AZ5104对EGFR外显子19缺失和T790M突变(约8倍)及野生型(约15倍)的活性较强。体外试验显示,在临床浓度下,泰瑞沙还可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。

20180110/6ad20a1f10d6462cd577e32927dbf9e8.jpg


泰瑞沙的药理作用:


泰瑞沙的毒理研究

遗传毒性: 甲磺酸奥希替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠在体微核试验结果均为阴性。

生殖毒性: 动物研究显示,甲磺酸奥希替尼可能会损害雄性动物生育力。大鼠和犬给予甲磺酸奥希替尼1个月或更长时间,睾丸出现退行性变化,大鼠中的变化具有可逆性。大鼠给予甲磺酸奥希替尼40mg/kg剂量约10周后,暴露量为人推荐剂量80mg下AUC的0.5倍时,未给药雌鼠与给药雄鼠交配后可见着床前丢失增加,提示雄鼠生育力下降。


根据动物研究结果,甲磺酸奥希替尼可能损害雌性动物生育力。重复给药毒性试验结果显示,大鼠给予甲磺酸奥希替尼达1个月或更长时间,当暴露量为人推荐剂量80mg 下AUC的0.3倍时,观察到大鼠处于不动情期、卵巢中黄体退化以及子宫和阴道上皮细胞变薄等组织学变化。给药1个月后卵巢变化的观测结果具有可逆性。雌性生育力研究显示,雌性大鼠于交配前两周至妊娠第8天给予奥希替尼20mg/kg/天 (约为人推荐剂量80mg/天下Cmax的1.5倍),甲磺酸奥希替尼对雌鼠性周期及妊娠动物数未见影响,但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停药后1个月再交配具有可逆性。


大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠于胚胎着床前至器官发生结束后(妊娠第2~20天)给予甲磺酸奥希替尼20mg/kg/天(血浆暴露量约为临床暴露量的1.5倍),可见着床后丢失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于着床到硬腭闭合期间(妊娠第6~16天)给予奥希替尼1mg/kg/天或更高剂量时(AUC值是人推荐剂量80mg时的0.1倍),与对照组相比,给药组胎儿畸形率和变异率可疑增加。




20180110/d6dac9659acb203263807383db0c2b7b.jpg


围产期毒性试验中,妊娠大鼠于器官发生至哺乳第6天给予奥希替尼30mg/kg/天,可见总窝仔流产和出生后死亡增加;20mg/kg/天剂量下可见出生时幼仔平均体重略微减少及出生后死亡增加,幼仔平均体重在哺乳期第4~6天开始增加。

致癌性: 目前尚未开展甲磺酸奥希替尼致癌性研究。


如有需求请联系印度大众药房的刘经理,手机:15014113178 QQ:2079726853